ژن درمانی در کیستیک فیبروزیس چگونه امکانپذیر است؟
یکی از سوالات پرتکرار خانواده هایی که فرد مبتلا به CF دارند این است که آیا امکان ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس وجود دارد یا خیر؟ فیبروز کیستیک (که به آن سیستیک فیبروزیس نیز گفته می شود) بیماری ژنتیکی است که در اثر جهش در ژن مسئول تولید پروتئین تنظیم کننده هدایت بین غشایی (CFTR) ایجاد می شود. از زمان کشف ژن CFTR در سال 1989 تاکنون دانشمندان در تلاش بوده اند تا راه هایی برای اصلاح جهش های ژنی که باعث CF می شوند، بیابند. اگرچه پیشرفت در ابتدای تحقیقات کندتر از حد انتظار بود اما پیشرفت های علمی در 10 سال گذشته، روند ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس را که با نام انتقال ژن یا جایگزینی ژن نیز می شناسند، سرعت بخشیده است.
بیماری CF چیست؟
فیبروز کیستیک (CF) یک اختلال ارثی است که باعث آسیب شدید به ریه ها، سیستم گوارشی و سایر اندام های بدن می شود. فیبروز کیستیک بر سلول هایی که مخاط و شیره گوارشی تولید می کنند تأثیر می گذارد؛ این مایعات ترشح شده معمولاً رقیق و لغزنده هستند. اما در افراد مبتلا به CF، وجود یک ژن معیوب باعث چسبندگی و غلیظ شدن این ترشحات می شود و ترشحات به جای اینکه به عنوان روان کننده عمل کنند، لوله ها، مجاری و راه های عبور را مسدود می کنند (به خصوص در ریه ها و لوزالمعده). اگرچه بیماری فیبروز کیستیک پیشرونده است و نیاز به مراقبت روزانه دارد با این حال افراد مبتلا به CF معمولا می توانند به مدرسه و محل کار بروند و زندگی تقریبا عادی در کنار دیگران داشته باشند. در عصر حاضر، مبتلایان به سیستیک فیبروزیس کیفیت زندگی بهتری نسبت به افراد مبتلا در دهه های گذشته دارند. بهبود در غربالگری و درمان به این معنی است که افراد مبتلا به CF در حال حاضر ممکن است در اواسط تا اواخر دهه 30 یا 40 سالگی عمر کنند و برخی از آن ها تا 50 سالگی نیز زندگی می نمایند. با این حال راهکارهای دیگری مانند ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس در حال بررسی است تا علائم ناشی از این بیماری را از بین ببرد و امید به زندگی مبتلایان را افزایش بدهد.
ژن درمانی برای کیستیک فیبروزیس وجود دارد؟
دانشمندان 30 سال در تلاش بوده اند تا از ژن درمانی علیه بیماری فیبروز کیستیک استفاده کنند. در تلاش های گذشته، ویروس هایی که آن ها برای رساندن نسخه سالم ژن به سلول ها آماده کردند، به طور مؤثر عمل نکردند اما اکنون به لطف انتخاب ناقل های بهتر و استفاده از سایر نوآوری ها در ارائه توالی های ژنتیکی، درمان های جایگزین ژن در حال نزدیک شدن به آزمایش‌های بالینی هستند و این زمینه در حال گسترده شدن است. در حال حاضر ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس به طور گسترده در تمام کشورها انجام نمی گیرد زیرا اثربخشی و ایمنی آن به طور کامل تایید نشده است.
انواع ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس
1. یکپارچه سازی ژن درمانی
در متد ژن درمانی یکپارچه، قطعه ای از DNA که حاوی نسخه سالمی از ژن CFTR است به سلول های فرد مبتلا انتقال داده می شود. با گذشت زمان کپی جدید ژن CFTR به بخشی دائمی از ژنوم این افراد تبدیل می شود، که مجموعه ای از دستورالعمل های ژنتیکی است که در هر سلول طبیعی و سالم وجود دارد. این نوع ژن درمانی شبیه به اتصال یک صفحه جدید به یک کتاب است.
- مزیت ژن درمانی یکپارچه برای CF
مزیت ژن درمانی یکپارچه این است که نتایج حاصل از آن دائمی است؛ این بدان معناست که یک فرد مبتلا به CF ممکن است مجبور شود فقط یک یا چند بار در زندگی خود این ژن درمانی را دریافت کند. نقطه ضعف این متد این است که ما ممکن است کنترل محدودی روی محل ادغام نسخه جدید ژن CFTR در ژنوم داشته باشیم. کپی جدید را می توان در بخشی از ژنوم که حاوی برخی اطلاعات حیاتی است، وارد کرد (مانند اینکه صفحه جدیدی به طور تصادفی به یک کتاب اضافه شود و یک فصل مهم را مختل کند). این بدان معنی است که یکپارچه سازی ژن درمانی می تواند عوارض جانبی نامطلوبی مانند افزایش خطر ابتلا به سرطان را به همراه داشته باشد. نوعی از ژن درمانی یکپارچه، معروف به درمان های CAR-T، قبلا برای درمان بیماران مبتلا به انواع خاصی از لوسمی و لنفوم تایید شده است، یک ژن درمانی یکپارچه برای درمان CF در حیوانات در حال آزمایش است و یک آزمایش بالینی برای آزمایش ایمنی این درمان در افراد مبتلا به CF ممکن است در چند سال آینده انجام شود. با این حال هنوز به تحقیقات بیشتری در این مورد احتیاج است.
2.ژن درمانی غیر یکپارچه
در ژن درمانی غیر یکپارچه، یک قطعه DNA با یک کپی صحیح از CFTR در اختیار سلول های فرد قرار می گیرد، اما DNA جدا از ژنوم اصلی باقی می ماند. این کار مانند قرار دادن یک صفحه جدید بین “جلد” یک کتاب بدون پیوست کردن دائمی آن است. اگرچه طی این نوع از ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس ، نمونه مورد نظر بخشی از ژنوم نمی شود اما سلول همچنان می تواند از نسخه جدید ژن CFTR برای ساخت پروتئین های طبیعی CFTR استفاده کند و علائم را از بین ببرد.
- مزیت ژن درمانی غیر یکپارچه برای CF
مزیت اصلی این رویکرد این است که ژن درمانی غیر یکپارچه بقیه ژنوم را مختل نمی کند، درست مانند افزودن یک صفحه جدید درست زیر جلد کتاب که محتوای بقیه کتاب را مختل نمی کند. یعنی خطر عوارض جانبی از جمله ابتلا به سرطان های مختلف کم است. یکی از معایب ژن درمانی غیر یکپارچه این است که دائمی نیست به همین دلیل، اثر ژن درمانی ممکن است تنها برای چند هفته یا چند ماه باقی بماند و مجددا فرد باید آن را دریافت نماید. یک فرد مبتلا به CF با انتخاب این متد احتمالاً باید به طور مکرر تحت درمان ژن درمانی در کیستیک فیبروزیس قرار گیرد تا موثر باشد.
معایب و مزیت ژن درمانی در کیستیک فیبروزیس چیست؟
ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس فرآیندی است که طی آن یک نسخه جدید و سالم از ژن CFTR در سلول های بدن فرد مبتلا قرار می گیرد. اگرچه نسخه های جهش یافته ژن CFTR همچنان در بدن باقی می مانند، اما وجود نسخه سالم به سلول ها توانایی ساخت پروتئین های طبیعی CFTR را می دهد و کم کاری ژن های معیوب را جبران می نمایند. مزیت ژن درمانی این است که می تواند در هر فرد مبتلا به CF (بدون توجه به جهش های نادر یا شایعی که فرد دارد) موثر واقع می شود. یکی از معایب ژن درمانی در کیستیک فیبروزیس این است که فقط در سلول هایی که ژن سالم را دریافت می کنند، کار می کند. این بدان معناست که اگر از ژن درمانی برای درمان ریه ها استفاده شود، به سلول های دستگاه گوارش کمکی نخواهد شد. مهم است بدانید که ژن درمانی نمی تواند آسیب اندامی را که قبلاً رخ داده است ترمیم کند. اگرچه ژن درمانی برای CF می تواند علائم این بیماری را کاهش دهد و از بروز آسیب های بیشتر جلوگیری کند، اما نمی تواند اسکار یا سایر آسیب های دائمی را که قبل از انجام ژن درمانی در کیستیک فیبروزیس اتفاق افتاده است برطرف نماید.
کلام آخر
ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس به عنوان یک راهکار جدید و نوآورانه در جهان در حال توسعه است. CF بیماری است که تاکنون در مورد آن تحقیقات گسترده ای انجام شده است و هیچ درمان قطعی برای آن وجود ندارد که پیشرفت آسیب های ریوی را متوقف کند. ژن درمانی در کیستیک فیبروزیس شامل انتقال کپی های سالم از دی ان ای (DNA) تنظیم کننده ای است که هدایت گذر غشایی فیبروز کیستیک (CFTR) به سلول های اپیتلیال در کانال های هوایی کنترل می کند. شبیه سازی ژن CFTR در سال 1989 منجر به مطالعات اثباتی انتقال ژن CFTR در شرایط آزمایشگاهی و در مدل های حیوانی شد. اولین کارآزمایی‌های بالینی در بیماران CF در سال 1993 انجام شد و از عوامل انتقال ژن ویروسی و غیر ویروسی در اپیتلیوم راه هوایی بینی و برونش استفاده شد و بر اثر اتفاق خاصی تحقیقات متوقف شدند. خبر مسرت بخش این است که طی 10 سال گذشته تحقیقات با جدیت بیشتری از سر گرفته شده اند و نتایج امیدوار کننده ای را برحای گذاشته اند. محققان اعلام کرده اند که بلافاصله پس از اطمینان از تمام جوانب این متد، به سرعت آن را در اختیار بیماران قرار خواهند داد. دانشمندان برای این که بتوانند ژن CFTR سالم را وارد بدن افراد مبتلا کنند نیاز به یک انتقال دهنده امن و بی عارضه داشتند، به عبارتی ساده تر آن ها باید یک تاکسی برای ژن سالم می گرفتند تا آن را به سلول های مورد نظرشان در بدن افراد مبتلا برساند. همانند دیگر ژن درمانی ها، ژنتیک دانان برای ژن درمانی در سیستیک فیبروزیس از آدنوویروس ها استفاده نموند. این قبیل از ویروس ها منجر به ایجاد بیماری سرماخوردگی و آنفلوانزا در انسان می شوند و پزشکان برای از بین بردن این عارضه در بدن فرد، اقدام به اصلاح این ویروس نمودند و عملا بیماری زایی اش را از بین بردند. سپس ژن مورد نظر را با متدهای تخصصی خود وارد بدن فرد داوطلب خود می نمایند. تا به امروز، مطالعات در مورد ژن درمانی در کیستیک فیبروزیس عمدتاً بر روی پیامد مولکولی یا بیوالکتریک (ترشح کلرید) متمرکز شده‌اند. بسیاری از گزارشات نشان می دهند که این متد باعث بیان CFTR (فعال شدن ژن سالم انتقال داده شده) می شود اما هنوز مقدار اثربخشی آن در بالین بررسی نشده است. از آنجایی که CF یک بیماری مادام العمر می باشد، لازم است که یک تغییر دائمی در ژنوم ایجاد شود و انجام این کار نیازمند تحقیقات بیشتری می باشد.
نویسنده و مترجم: دکتر سارا فرخی مشاور ژنتیک
