پورین نوکلئوزید فسفوریلاز (PNP) یک آنزیم کلیدی در بدن انسان است که وجودش برای تجزیه نوکلئوزیدهای پورین به اسید اوریک یا تبدیل آن ها به اسیدهای نوکلئیک لازم است. بیمارانی که کمبود PNP دارند از نقص ایمنی پیشرونده سلول T با افزایش حساسیت به عفونت ها، مشکلات خودایمنی و ناهنجاری های عصبی رنج می برند. در صورت عدم درمان موفقیت آمیز برای بازگرداندن عملکرد سیستم ایمنی، این بیماران به ندرت تا بزرگسالی زنده می مانند. تا چند سال پیش پیوند سلول های بنیادی خون ساز تنها درمان شناخته شده برای کمبود PNP بود و نتایج قابل قبولی را به نمایش می گذاشت با این حال این متد نیاز به یک فرد اهدا کننده از اعضای خانواده بیمار داشت و از این بابت محدودیتی را در شروع درمان ایجاد می کرد. ژن درمانی در نقص نوکلئوتید پورین فسفریلاز متدی نوین است که نیاز به فرد اهدا کننده ندارد و عوارض جانبی ناشی از پیوند سلول های بنیادی را به دنبال ندارد. این متد تحت بررسی دانشمندان حوزه ژنتیک است و مرکز ژنتیک پزشکی سیتوژنوم قصد دارد از آخرین دستاوردها در این زمینه، اطلاعاتی را در اختیار شما عزیزان قرار دهد.
کمبود و نقص نوکلئوزید پورین فسفریلاز چیست و در اثر جهش در کدام ژن به وجود می آید؟
کمبود پورین نوکلئوزید فسفوریلاز (PNP) یک اختلال در سیستم ایمنی (نقص ایمنی اولیه) است که با عفونت های مکرر، علائم عصبی و اختلالات خود ایمنی مشخص می شود. کمبود PNP باعث کمبود گروهی از گلبول های سفید خون به نام سلول های T می شود که به مبارزه با عفونت ها کمک می کنند. برخی از افراد مبتلا به این عارضه دچار علائم عصبی همچون سفتی یا منقبض شدن ماهیچه ها (اسپاستیسیته)، حرکات ناهماهنگ (آتاکسی)، تاخیر رشد و ناتوانی ذهنی می شوند. علاوه بر این موارد، کمبود PNP با افزایش خطر ابتلا به اختلالات خود ایمنی مانند کم خونی همولیتیک خودایمنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک (ITP)، نوتروپنی خودایمنی، تیروئیدیت و لوپوس همراه است. کمبود PNP در اثر جهش در ژن PNP ایجاد می شود و به صورت اتوزومی مغلوب به ارث می رسد. درمان با پیوند مغز استخوان می تواند مشکلات سیستم ایمنی مرتبط با این بیماری را بهبود بخشد، اما علائم عصبی را بهبود نمی بخشد بنابراین متدی همچون انجام زود هنگام ژن درمانی در نقص نوکلئوتید پورین فسفریلاز می تواند علائم مورد نظر را کاهش دهد یا درمان کند.
هدف از ژن درمانی در نقص نوکلئوتید پورین فسفریلاز چیست؟
هدف از ژن درمانی در نقص نوکلئوتید پورین فسفریلاز از بین بردن متابولیت های خطرناک در بدن است. در واقع کمبود پورین نوکلئوزید فسفوریلاز (PNP) باعث تجمع متابولیت های سمی پورین و ایجاد نقص های ایمنی کشنده در سلول T می شود. با انجام ژن درمانی و وارد کردن یک ژن سالم به بدن بیمار از طریق یک انتقال دهنده ویروسی، بیان PNP همراه با پیوند سلول های مغز استخوان (BM) را خواهیم داشت. ناقل های لنتی ویروسی حاوی ژن PNP (lentiPNP) انسانی هستند و ورودشان به سلول های خونساز موجب اصلاح ژن مذکور و بازگشت بدن به حالت طبیعی می شود.
چرا از ویروس ها برای انتقال ژن سالم PNP به بدن بیماران استفاده می شود؟
نکته بسیار مهمی وجود دارد که باید بدانید، DNA را نمی توان به صورت خوراکی به بدن وارد کرد! زمانی که به صورت داخل وریدی به بدن وارد می شود باید تحت مراقبت های زیاد انجام شود در غیر این صورت، DNA که بسیار حساس است در جریان خون از بین می رود و تلاش ها برای ژن درمانی برای نوکلئوزید پورین فسفریلاز بی نتیجه خواهند ماند بنابراین برای اینکه از شر این خطرات و احتمالات در امان بمانیم باید از انتقال دهنده های امنی استفاده کنیم که این خطرات را رفع می کنند. ویروس ها طی صدها میلیون سال تکامل یافته اند تا ژن های خود را به سلول های ما منتقل کنند؛ آن ها بسیار کارآمد هستند به همین دلیل است که بسیاری از ویروس ها باعث ایجاد عفونت های زیادی در ما می شوند. دانشمندان با در نظر داشتن قدرت های خارق العاده آن ها، بیماری زایی چندین ویروس را مهار کرده و ژن های آن ها را برای جایگزین کردن ژن PNP حذف کرده اند. در بین هزاران ویروس موجود، یک ویروس ویژه که لنتی ویروس نامیده می شود ثابت کرده است که در رساندن ژن های جدید به حیوانات و انسان ها بسیار مؤثر است؛ به ویروس هایی که این ماموریت را انجام می دهند “وکتور” یا “حامل” یا “انتقال دهنده” می گویند. به این ترتیب دانشمندان برای ژن درمانی در نوکلئوتید پورین فسفریلاز از این ویروس استفاده می نمایند.
ژن درمانی برای نوکلئوتید پورین فسفریلاز
همانطور که پیش تر نیز گفته شد ژن درمانی در نقص نوکلئوتید پورین فسفریلاز یک گزینه درمانی است که نیاز به اهداکننده ندارد و در نتیجه عوارض مرتبط با پیوند از شخص دیگر را دور می زند. اگرچه ناقل‌های γ-رتروویروسی نسل اول در ژن درمانی برای برخی از نقص های ایمنی موفق بوده اند اما شواهدی از جهش زایی توسط این ویروس ها باعث توقف استفاده از آن ها شد. اخیراً معرفی ناقل‌های لنتی ویروسی نشان داده است که اثراتی موثر، ایمن تر و نویدبخش دارند؛ به طور کلی این نوع از ویروس ها یک گزینه مناسب برای درمان نقص ایمنی ناشی از جهش در ژن نوکلئوزید پورین فسفریلاز است. دانشمندان نام این ویروس که حاوی ژن PNP است را “لنتی پی ان پی” یا lentiPNP نامیدند. انتقال لنتیPNP به طور قابل توجهی بیان و تولید PNP را در لنفوسیت های انسانی، لنفوسیت های موشی، فیبروبلاست ها و سلول های مغز استخوان (BM) افزایش داد. انتقال LentiPNP همچنین به طور قابل توجهی تکثیر PNP در لنفوسیت های نمونه حیوانی (موش) را افزایش داد، ترشح اسید اوریک ادرار را تا حدی طبیعی سازی کرد، بلوغ تیموسیت ها (یک سلول ایمنی است که قبل از تبدیل شدن به سلول T در تیموس وجود دارد) را بهبود بخشید، افزایش وزن و بقای طولانی مدت موش ها را افزایش داد. با این حال 12 هفته پس از ژن درمانی، تاثیرات مثبت سلول های lentiPNP و مغز استخوان های پیوند شده کاهش یافت و درصد سلول های تولید شده کم شد.
جمع بندی
پس از 20 سال تحقیق در زمینه ژن درمانی، کارآزمایی های بالینی بسیار محدودی برای نقص ایمنی ارثی صورت گرفتند که نتایج موثری را به همراه داشتند. نقص ایمنی مرتبط با عدم وجود پورین نوکلئوزید فسفوریلاز (PNP) بیماری متابولیسمی نابجای پورینی است که منجر به تجمع دئوکسی نوکلئوزیدهایی می شود که برای لنفوسیت ها سمی هستند. دانشمندان برای ژن درمانی در نقص نوکلئوتید پورین فسفریلاز ویروسی را انتخاب کردند که ژن PNP انسانی را کد می کند و همچنین کمبود متابولیک و عملکرد تکثیر کننده را در سلول های T جبران می نماید. پزشکان پیش بینی می کنند که کمبود PNP را می توان با انتقال یک وکتور ویروسی حاوی ژن PNP به سلول های بنیادی خونساز (که از خود بیماران مبتلا به کمبود PNP به دست آمده است) را درمان کرد. نتایج کارآزمایی های بالینی نه تنها برای درمان کمبود PNP بلکه برای درمان سایر نقص های ایمنی نیز مفید خواهد بود. ژن درمانی شکل جدیدی از درمان را برای بیماران مبتلا به بیماری های تهدید کننده زندگی که درمان های ایمن و موثری برای آن ها وجود ندارد، ارائه می دهد. کمبود پورین نوکلئوزید فسفوریلاز (PNP) یک نقص ایمنی زودرس کشنده با گزینه های درمانی محدود در اکثر بیماران است و اهمیت اولیه ژن درمانی PNP، ارائه یک گزینه درمانی برای این بیماران خواهد بود و مهمتر از آن، دانشی که در استفاده از ژن درمانی برای درمان ایمن و مؤثر بیماری های انسانی به دست آمده است، پیامدهایی برای درمان بسیاری از دیگر بیماری های بالقوه تهدید کننده زندگی خواهد داشت.
نویسنده و مترجم: دکتر سارا فرخی مشاور ژنتیک
