ژن درمانی سیترولینمی چیست؟
سیترولینمی جزء بیماری های متابولیک ارثی است که در برخی موارد در اثر جهش های ژنتیکی شناخته شده رخ می دهد و منجر به عدم توانایی فرد در دفع آمونیاک می شود. آمونیاک یک ماده سمی و خطرناک برای بدن انسان است که از طریق ادرار دفع می شود. طی سال های گذشته راه های درمانی مختلفی را برای این بیماری در دستور کار قرار داده اند که هر کدام مزایا و عوارض جانبی مختص به خود را داشته اند؛ اما نکته قابل توجه این است که هیچ کدام از این درمان ها قطعی و دائمی نیستند چرا که ژن های دخیل در دفع آمونیاک دستخوش تغییر همیشگی شده اند و فقط با دارو می توان حاصل عدم عملکرد طبیعی آن ها را (که همان عدم دفع آمونیاک است) کنترل کرد. با تمرکز بر روی روش های جدید درمانی، پزشکان موفق شدند از فناوری انتقال ژن به سلول ها و ژن های جهش یافته ای که در ایجاد سیترولینمی نقش دارند برای درمان آن استفاده کنند. به عبارتی ساده تر ژن درمانی سیترولینمی روشی است که ژن های جدید و سالم را به کمک یک “انتقال دهنده” که آن را “وکتور” می نامند به بدن فرد بیمار انتقال می دهند تا کم کم فعالیتش را جایگزین ژن معیوب کند.
سیترولینمی چیست؟
سیترولینمی (citrullinemia) یک اختلال ارثی است که باعث تجمع آمونیاک و سایر مواد سمی در خون می شود. این بیماری دو نوع دارد که هر کدام علائم و نشانه های متفاوتی دارند و در اثر جهش در ژن های مختلف ایجاد می شوند.
- سیترولینمی نوع 1 (که به سیترولینمی کلاسیک نیز معروف است) معمولاً در چند روز اول زندگی آشکار می شود. نوزادان مبتلا معمولاً در بدو تولد طبیعی به نظر می رسند اما با افزایش آمونیاک، دچار کمبود تدریجی انرژی (بی حالی)، تغذیه نامناسب، استفراغ، تشنج و از دست دادن هوشیاری می شوند و در مواردی برخی از افراد مبتلا به مشکلات جدی کبدی مبتلا خواهند شد.
- سیترولینمی نوع II عمدتا بر سیستم عصبی تأثیر می گذارد و باعث گیجی، بی قراری، از دست دادن حافظه، رفتارهای غیر طبیعی (مانند پرخاشگری، تحریک پذیری و بیش فعالی)، تشنج و کما می شود. افراد مبتلا اغلب ترجیحات غذایی خاصی دارند و غذاهای غنی از پروتئین و چرب را ترجیح می دهند و از غذاهای غنی از کربوهیدرات اجتناب می کنند. علائم و نشانه های این اختلال به طور معمول در بزرگسالی (شروع بزرگسالی) ظاهر می شود و می تواند در اثر مصرف برخی از داروهای خاص، ابتلا به برخی عفونت ها، انجام بعضی جراحی ها و مصرف الکل ایجاد شود. این علائم و نشانه ها می تواند در افراد مبتلا به سیترولینمی نوع دوم بزرگسالان، تهدید کننده زندگی باشد و وی را در معرض خطر مرگ قرار می دهد.
ژن درمانی برای بیماری سیترولینمی
سیترولینمی نوع 1 (CTLN1) یک اختلال اتوزومی مغلوب است که در اثر کمبود آرژینینو سوکسینات سنتتاز ایجاد می شود. علیرغم مدیریت بهینه، بیماران CTLN1 هنوز از بی ثباتی متابولیک کشنده رنج می برند و هایپرآمونمی حاد (افزایش شدید آمونیاک در بدن) را تجربه می کنند. گروهی از پزشکان برای انجام و آزمایش تاثیر ژن درمانی سیترولینمی، یک وکتور ویروسی انتخاب کردند و یک قطعه ژنتیکی (cDNA ASS1) را در ناحیه صفاقی موش هایی با سن 7 الی 10 روزه تزریق نمودند. تزریق داخل صفاقی بیش از 95 درصد موش ها را از مرگ و میر نجات داد و پس از دریافت یک دوز وکتور، بقای الباقی آن ها بیش از 100 روز افزایش یافت. درمان AAV8-TBG-hASS1 منجر به بیان hASS1 در کبد، افزایش فعالیت آنزیم ASS1، کاهش غلظت آمونیاک پلاسما و سیترولین و بهبود علائم موجود شد. این آزمایش ها، یک روش انتقال ژن با استفاده از بردار AAV8 را برای ژن درمانی هدفمند کبد برجسته می کند و می تواند به عنوان درمانی برای CTLN1 در نظر گرفته شود.
هدف ژن درمان برای سیترولینمی چیست؟
هدف از ژن درمانی CTLN1 غلبه بر محدودیت های اصلی است که منجر به افزایش سطح اوره و آمونیاک در بدن می شود. داروی در نظر گرفته شده برای این بیماری می تواند با بازگرداندن چرخه طبیعی اوره منجر به مزایای طولانی مدت شود که در نتیجه سطح آمونیاک بدن را بدون نیاز به رژیم های بسیار دقیق و محدود کننده مادام العمر کاهش می دهد. همان طور که ذکر شد اخیرا شاهد خبرهای دلگرم کننده از موفقیت ژن درمانی سیترولینمی بر روی حیواناتی مثل موش ها بوده ایم. به طور کلی پیشرفت در ژن درمانی باعث افزایش میزان مقاومت بدن بیمار در برابر این بیماری و همچنین افزایش میزان عمرشان شده است.
کلام آخر
ژن درمانی روشی است که طی آن تلاش می شود تا ژن های موجود در سلول های بدن که موجب بروز علائم خاص و افزایش آمونیاک می شوند را کنترل کرده و بیماری فرد را درمان یا متوقف کرد. ژن ها حاوی DNA هستند و DNA ماده ای است که شکل و عملکرد بدن را کنترل می نماید؛ ژن هایی که به درستی کار نمی کنند (جهش یافته) باعث این بیماری می شوند. محققان هنوز در حال مطالعه نحوه و زمان استفاده از ژن درمانی برای درمان سیترولینمی هستند و در حال حاضر ژن درمانی تنها به عنوان بخشی از یک کارآزمایی بالینی در دسترس است و کاربرد عمومی در مبتلایان ندارد.
نویسنده و مترجم: دکتر سارا فرخی مشاور ژنتیک
