بیماری شربت افرا چیست؟ علائم، علت ژنتیکی، تشخیص و درمان MSUD

تصور کنید نوزادی که در روزهای اول تولد کاملاً سالم به نظر می‌رسد، پس از چند روز دچار بی‌ اشتهایی، استفراغ و خواب‌ آلودگی غیرطبیعی می‌شود. گاهی حتی بوی ادرار یا عرق او شبیه شربت افرا است. این نشانه‌ها می‌توانند از یک بیماری نادر ژنتیکی به نام بیماری شربت افرا (Maple Syrup Urine Disease یا MSUD)خبر بدهند.

بیماری شربت افرا یکی از اختلالات ارثی متابولیسم است که در صورت تشخیص‌ندادن و درمان‌نشدن به‌موقع، می‌تواند به سیستم عصبی و مغز آسیب جدی وارد کند. بااین‌حال، تشخیص زودهنگام و شروع درمان مناسب می‌تواند از بسیاری از عوارض بیماری جلوگیری کند.

در این مقاله از آزمایشگاه ژنتیک پزشکی سیتوژنوم، با علت ژنتیکی، علائم، انواع، روش‌های تشخیص و راه‌های درمان بیماری شربت افرا آشنا می‌شویم.

بیماری شربت افرا چیست؟

بیماری شربت افرا یک اختلال متابولیک ارثی است که در آن بدن نمی‌تواند سه اسید آمینه ضروری به نام‌های لوسین (Leucine)، ایزولوسین (Isoleucine) و والین (Valine)را به‌درستی تجزیه کند.

این سه ماده در گروه اسیدهای آمینه شاخه‌دار (BCAA) (مانند گوشت، تخم مرغ، محصولات لبنی، آرد، غلات و برخی میوه ها و سبزیجات) قرار دارند و از طریق مصرف مواد غذایی حاوی پروتئین وارد بدن می‌شوند. برای تجزیه و استفاده صحیح از آن‌ها، بدن به مجموعه‌ای از آنزیم‌ها به نام کمپلکس دهیدروژناز آلفاکتواسیدهای شاخه‌دار (BCKD) نیاز دارد.

در افراد مبتلا به بیماری شربت افرا، فعالیت این کمپلکس آنزیمی کاهش پیدا می‌کند یا مختل می‌شود. در نتیجه، لوسین، ایزولوسین، والین و ترکیبات حاصل از تجزیه آن‌ها در خون و بافت‌های بدن تجمع پیدا می‌کنند.

افزایش این مواد، به‌ویژه لوسین، می‌تواند برای مغز سمی باشد و در صورت درمان‌نشدن باعث اختلالات عصبی، تشنج، کاهش سطح هوشیاری و حتی کما شود.

چرا به این بیماری شربت افرا می‌گویند؟

نام این بیماری به دلیل بوی شیرین و خاصی انتخاب شده است که ممکن است در ادرار، عرق یا موم گوش افراد مبتلا احساس شود. این بو شبیه بوی شربت افرا است و در برخی بیماران، به‌خصوص در نوع کلاسیک، قابل تشخیص است.

البته وجود این بو در همه بیماران الزامی نیست و نباید برای تشخیص بیماری فقط به آن تکیه کرد.

علت بیماری شربت افرا چیست؟

علت اصلی بیماری شربت افرا، وجود تغییرات بیماری‌زا (Mutation) در ژن‌هایی است که دستور ساخت اجزای کمپلکس آنزیمی BCKD را بر عهده دارند.

این کمپلکس از چند بخش تشکیل شده است و اختلال در هرکدام از اجزای اصلی آن می‌تواند باعث بروز بیماری شود.

مهم‌ترین ژن‌های مرتبط با بیماری شربت افرا عبارت‌اند از:

• BCKDHA: مسئول ساخت بخش آلفا از آنزیم E1
• BCKDHB: مسئول ساخت بخش بتا از آنزیم E1
• DBT: مسئول ساخت بخش E2 کمپلکس آنزیمی

تغییرات بیماری‌زا در این ژن‌ها باعث اختلال در عملکرد آنزیم و در نتیجه تجمع اسیدهای آمینه شاخه‌دار می‌شوند.

اختلال در ژن DLD نیز می‌تواند عملکرد بخش E3 کمپلکس را تحت تأثیر قرار دهد؛ بااین‌حال، کمبود آنزیم DLD از نظر بالینی ویژگی‌های متفاوتی دارد و معمولاً باید جداگانه بررسی شود.

آیا بیماری شربت افرا ارثی است؟

بله. بیماری شربت افرا از الگوی وراثت اتوزومال مغلوب پیروی می‌کند.

به این معنی که کودک برای ابتلا به بیماری باید یک نسخه معیوب از ژن مرتبط را از پدر و یک نسخه معیوب را از مادر دریافت کند.

پدر و مادری که فقط یک نسخه بیماری‌زای ژن را دارند، معمولاً ناقل هستند و نشانه‌ای از بیماری ندارند.

اگر هر دو والد ناقل یک بیماری مرتبط با MSUD باشند، در هر بارداری احتمال‌ها به این صورت است:

این احتمال‌ها در هر بارداری مستقل هستند؛ بنابراین، تولد یک فرزند سالم یا مبتلا، احتمال بارداری بعدی را تغییر نمی‌دهد.

آیا ازدواج فامیلی باعث بیماری شربت افرا می‌شود؟

 ازدواج فامیلی به‌ تنهایی به معنی ابتلای فرزند به بیماری شربت افرا نیست؛ اما می‌تواند احتمال به‌ ارث‌ رسیدن دو نسخه یکسان از یک ژن بیماری‌زا را افزایش دهد.

به همین دلیل، در خانواده‌هایی که سابقه بیماری‌های ژنتیکی دارند یا ازدواج فامیلی در آن‌ها انجام شده است، مشاوره ژنتیک و بررسی‌های لازم می‌توانند در ارزیابی خطر ابتلا به بیماری‌های ارثی مفید باشند.

علائم بیماری شربت افرا چیست؟

علائم بیماری شربت افرا به نوع بیماری و میزان فعالیت باقی‌مانده آنزیم بستگی دارد. در نوع کلاسیک، نوزاد ممکن است در زمان تولد ظاهراً سالم باشد؛ اما با شروع تغذیه و دریافت پروتئین، علائم بیماری در روزهای نخست زندگی ظاهر می‌شوند.

علائم بیماری شربت افرا در نوزادان

مهم‌ترین علائم اولیه عبارت‌اند از:

• شیر نخوردن یا کاهش تمایل به تغذیه
• استفراغ
• خواب‌آلودگی و بی‌حالی غیرطبیعی
• تحریک‌پذیری و بی‌قراری
• کاهش قدرت عضلانی یا شل‌شدن بدن
• حرکات غیرطبیعی دست و پا
• بوی شیرین و شبیه شربت افرا در ادرار یا موم گوش

با پیشرفت بیماری و افزایش مواد سمی در خون، ممکن است علائم شدیدتری ایجاد شوند؛ از جمله:

• تشنج
• اختلال در تنفس
• کاهش سطح هوشیاری
• حرکات غیرطبیعی و سفتی عضلات
• تورم مغز (ادم مغزی)
• کما

نکته مهم:

بروز بی‌حالی شدید، اختلال تغذیه، تشنج یا کاهش هوشیاری در نوزاد نیازمند ارزیابی فوری پزشکی است. در صورت مشکوک‌بودن به بیماری شربت افرا، نباید منتظر ظاهرشدن بوی خاص ادرار ماند.

علائم شربت افرا در کودکان و بزرگسالان

در انواع خفیف‌تر بیماری، علائم ممکن است در ماه‌های بعد از تولد یا حتی در دوران کودکی و بزرگسالی ظاهر شوند.

برخی از این علائم عبارت‌اند از:

• تأخیر در رشد و تکامل
• مشکلات یادگیری و اختلالات شناختی
• کاهش اشتها و استفراغ
• اختلال در تعادل و راه‌رفتن
• حرکات غیرارادی عضلات
• خواب‌آلودگی و تغییر سطح هوشیاری
• بروز دوره‌های ناگهانی اختلالات عصبی

در برخی بیماران، علائم فقط در شرایط خاص مانند تب، عفونت، جراحی، گرسنگی طولانی یا استرس شدید جسمی ظاهر می‌شوند.

انواع بیماری شربت افرا

بیماری شربت افرا بر اساس شدت اختلال متابولیک و میزان فعالیت باقی‌مانده آنزیم به چند شکل بالینی تقسیم می‌شود.

انواع اصلی این بیماری عبارت‌اند از:

۱. نوع کلاسیک (Classic MSUD)

نوع کلاسیک شدیدترین شکل بیماری شربت افرا است. علائم معمولاً در روزهای نخست پس از تولد ظاهر می‌شوند و در صورت درمان‌نشدن، بیماری می‌تواند به‌سرعت پیشرفت کند.

تجمع لوسین و سایر ترکیبات سمی در این نوع ممکن است باعث آسیب مغزی، تشنج و کما شود.

۲. نوع متوسط (Intermediate MSUD)

در نوع متوسط، مقداری از فعالیت آنزیم حفظ شده است. به همین دلیل، علائم معمولاً دیرتر از نوع کلاسیک ظاهر می‌شوند و ممکن است در دوران نوزادی یا کودکی تشخیص داده شوند.

بااین‌حال، این نوع نیز می‌تواند در شرایط بیماری یا استرس جسمی باعث بحران متابولیک شود.

۳. نوع متناوب (Intermittent MSUD)

در این نوع، بیمار ممکن است در شرایط عادی علائم واضحی نداشته باشد؛ اما هنگام تب، عفونت، گرسنگی طولانی یا سایر شرایط استرس‌زا، سطح اسیدهای آمینه شاخه‌دار افزایش پیدا کند.

در چنین شرایطی، حتی بیمارانی که پیش‌تر علامت مشخصی نداشته‌اند، ممکن است دچار علائم عصبی و بحران متابولیک شوند.

۴. نوع پاسخ‌دهنده به تیامین (Thiamine-responsive MSUD)

در برخی بیماران، مصرف تیامین (ویتامین B1) تحت نظر پزشک می‌تواند به بهبود فعالیت کمپلکس آنزیمی و کنترل بهتر سطح اسیدهای آمینه کمک کند.

البته پاسخ به تیامین در همه بیماران یکسان نیست و این روش به‌ تنهایی جایگزین رژیم غذایی و مراقبت‌های تخصصی نمی‌شود.

بحران متابولیک در بیماری شربت افرا چیست؟

یکی از مهم‌ترین عوارض بیماری شربت افرا، بحران متابولیک (Metabolic Crisis) است.

در این وضعیت، به دلیل افزایش تجزیه پروتئین‌های بدن یا دریافت نامناسب مواد غذایی، سطح لوسین و سایر ترکیبات مرتبط به‌سرعت افزایش پیدا می‌کند.

عواملی مانند تب، عفونت، استفراغ، اسهال، گرسنگی طولانی، جراحی و قطع رژیم درمانی می‌توانند باعث شروع بحران متابولیک شوند.

علائم بحران متابولیک ممکن است شامل استفراغ، بی‌حالی شدید، اختلال در راه‌رفتن، حرکات غیرطبیعی، تشنج و کاهش سطح هوشیاری باشد.

این وضعیت یک اورژانس پزشکی است و بیمار باید هرچه سریع‌تر در مرکز درمانی مجهز و تحت نظر تیم تخصصی بیماری‌های متابولیک ارزیابی و درمان شود.

بیماری شربت افرا چگونه تشخیص داده می‌شود؟

تشخیص زودهنگام بیماری شربت افرا اهمیت زیادی دارد؛ زیرا شروع سریع درمان می‌تواند از آسیب‌های جدی و دائمی مغز جلوگیری کند.

برای تشخیص این بیماری از غربالگری نوزادان، آزمایش‌های تخصصی متابولیک و در صورت نیاز آزمایش ژنتیک استفاده می‌شود.

۱. غربالگری نوزادان

یکی از روش‌های مهم شناسایی بیماری شربت افرا، غربالگری نوزادان است.

در این روش، نمونه خون نوزاد معمولاً از طریق خون‌گیری از پاشنه پا جمع‌ آوری و با روش طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم (Tandem Mass Spectrometry یا MS/MS) بررسی می‌شود.

در این آزمایش، میزان برخی اسیدهای آمینه و نسبت آن‌ها به یکدیگر اندازه‌ گیری می‌شود. افزایش لوسین و ایزولوسین یا تغییر نسبت‌های مشخص می‌تواند احتمال ابتلا به MSUD را مطرح کند.

البته نتیجه مثبت غربالگری به‌ تنهایی به معنی تشخیص قطعی بیماری نیست و باید با آزمایش‌های تکمیلی بررسی شود.

۲. آزمایش اسیدهای آمینه خون

برای بررسی دقیق‌تر، میزان اسیدهای آمینه در پلاسمای خون اندازه‌ گیری می‌شود.

در افراد مبتلا به MSUD معمولاً افزایش لوسین، ایزولوسین و والین مشاهده می‌شود. وجود آلوایزولوسین (Alloisoleucine) نیز یکی از یافته‌های بسیار مهم آزمایشگاهی و از شاخص‌های اختصاصی بیماری است.

۳. آزمایش ادرار

در برخی موارد، بررسی ادرار می‌تواند به شناسایی ترکیبات حاصل از تجزیه ناقص اسیدهای آمینه شاخه‌دار کمک کند.

این آزمایش در کنار بررسی اسیدهای آمینه خون و سایر یافته‌های بالینی به تشخیص بیماری کمک می‌کند.

۴. آزمایش ژنتیک بیماری شربت افرا

آزمایش ژنتیک یکی از روش‌های مهم برای تأیید علت ارثی بیماری است.

در این آزمایش، ژن‌های مرتبط با بیماری شربت افرا، به‌ویژه BCKDHA، BCKDHB و DBT، بررسی می‌شوند تا تغییرات بیماری‌زای ژنتیکی شناسایی شوند.

تشخیص مولکولی معمولاً با شناسایی دو نسخه بیماری‌زای ژن مرتبط (یکی از هر والد) تأیید می‌شود.

آزمایش ژنتیک علاوه بر کمک به تأیید تشخیص، در شناسایی ناقلان خانوادگی، بررسی خطر تکرار بیماری در بارداری‌های بعدی و برنامه‌ریزی برای بارداری آینده نیز کاربرد دارد.

توجه:

در صورت مشکوک‌بودن به MSUD، نباید شروع درمان ضروری را تا آماده‌شدن نتیجه آزمایش ژنتیک به تأخیر انداخت.

آیا بیماری شربت افرا در بزرگسالی هم تشخیص داده می‌شود؟

بیماری شربت افرا همیشه در دوران نوزادی تشخیص داده نمی‌شود. در برخی افراد مبتلا به انواع خفیف‌تر، علائم ممکن است تا دوران کودکی یا بزرگسالی پنهان بمانند. این افراد گاهی هنگام عفونت، تب، گرسنگی طولانی یا استرس جسمی دچار بحران متابولیک می‌شوند. به همین دلیل، بررسی سابقه علائم، آزمایش اسیدهای آمینه خون و آزمایش ژنتیک در افراد مشکوک اهمیت دارد.

آیا افراد مبتلا به بیماری شربت افرا می‌توانند زندگی طبیعی داشته باشند؟

بسیاری از افراد مبتلا به MSUD، به‌خصوص کسانی که بیماری آن‌ها از بدو تولد تشخیص داده شده و درمان را به‌موقع شروع کرده‌اند، می‌توانند با مراقبت‌های منظم زندگی فعالی داشته باشند. بااین‌حال، کنترل بیماری به رعایت رژیم غذایی تخصصی، پایش مداوم اسیدهای آمینه خون و پیشگیری از بحران‌های متابولیک وابسته است. میزان عوارض و کیفیت زندگی در افراد مختلف متفاوت است.

آیا بیماری شربت افرا درمان دارد؟

بله. بیماری شربت افرا قابل ‌کنترل و درمان است؛ اما روش درمان به شدت بیماری، وضعیت متابولیک بیمار و میزان آسیب‌های ایجادشده بستگی دارد. هدف اصلی درمان، کاهش سطح مواد سمی در خون، جلوگیری از تجمع مجدد آن‌ها و حفظ رشد و تکامل طبیعی بیمار است.

در ادامه جدیدترین روش‌های کنترل علائم و درمان شربت افرا را می‌خوانیم:

۱. رژیم غذایی مخصوص بیماری شربت افرا

مهم‌ترین بخش درمان طولانی‌مدت بیماری شربت افرا، رعایت رژیم غذایی کنترل‌شده از نظر پروتئین و اسیدهای آمینه شاخه‌دار است.

در این رژیم، مقدار لوسین دریافتی از غذاها باید به‌دقت کنترل شود. همچنین ممکن است از فرمول‌های غذایی تخصصی استفاده شود که فاقد لوسین، ایزولوسین و والین هستند؛ اما سایر مواد مغذی مورد نیاز بدن را تأمین می‌کنند.

میزان مجاز دریافت پروتئین و مکمل‌های مورد نیاز هر بیمار باید بر اساس آزمایش‌های خون، سن، وزن و وضعیت رشد او توسط متخصص تغذیه متابولیک تعیین شود.

نکته مهم این است که حذف کامل پروتئین از رژیم غذایی نه‌تنها ضروری نیست، بلکه می‌تواند خطرناک باشد. بدن برای رشد و عملکرد طبیعی به اسیدهای آمینه ضروری نیاز دارد و مقدار آن‌ها باید به شکل کنترل‌شده تأمین شود.

۲. درمان بحران متابولیک

اگر بیمار دچار بحران متابولیک شود، درمان باید در بیمارستان و با نظارت تیم تخصصی آغاز شود.

در این شرایط، ممکن است اقدامات زیر انجام شوند:

• کاهش موقت دریافت اسیدهای آمینه شاخه‌دار از منابع غذایی
• استفاده از محلول‌ها و فرمول‌های تخصصی فاقد BCAA
• تأمین انرژی کافی برای جلوگیری از تجزیه پروتئین‌های بدن
• تنظیم سطح ایزولوسین و والین در صورت نیاز
• پایش مداوم سطح اسیدهای آمینه خون
• استفاده از دیالیز در موارد شدید و بر اساس شرایط بیمار

هدف درمان، کاهش سریع و ایمن سطح لوسین است؛ زیرا افزایش شدید آن می‌تواند به مغز آسیب برساند.

۳. پیوند کبد

پیوند کبد یکی دیگر از گزینه‌های درمانی بیماری شربت افرا در برخی بیماران است.

کبد پیوندی می‌تواند فعالیت آنزیمی لازم برای تجزیه اسیدهای آمینه شاخه‌دار را تأمین کند و خطر بروز بحران‌های متابولیک را به میزان قابل‌توجهی کاهش دهد.

پس از پیوند موفق، بسیاری از بیماران می‌توانند رژیم غذایی محدودکننده قبلی را کنار بگذارند یا محدودیت‌های غذایی بسیار کمتری داشته باشند.

بااین‌حال، پیوند کبد یک جراحی بزرگ با خطرات و محدودیت‌های خاص خود است و برای همه بیماران مناسب نیست. همچنین به معنی ازبین‌رفتن قطعی تمام عوارض عصبی قبلی نیست.

آیا بیماری شربت افرا با غربالگری قابل تشخیص است؟

بله. بیماری شربت افرا از جمله اختلالات متابولیکی است که می‌توان آن را با غربالگری نوزادان شناسایی کرد.

ازآنجاکه علائم نوع کلاسیک ممکن است در روزهای نخست زندگی ظاهر شوند، تشخیص زودهنگام اهمیت زیادی دارد.

اگر نتیجه غربالگری نوزاد مشکوک باشد، باید آزمایش‌های تأییدی و ارزیابی تخصصی بدون تأخیر انجام شوند. حتی اگر نوزاد در ظاهر سالم باشد، نتیجه مشکوک غربالگری نباید نادیده گرفته شود.

آیا می‌توان از تولد فرزند مبتلا به بیماری شربت افرا پیشگیری کرد؟

اگر در خانواده سابقه بیماری شربت افرا وجود داشته باشد یا ناقل‌ بودن والدین با آزمایش ژنتیک مشخص شده باشد، می‌توان پیش از بارداری یا در دوران بارداری از روش‌های تشخیصی و مشاوره ژنتیک استفاده کرد.

بر اساس نتیجه آزمایش ژنتیک خانواده، گزینه‌های زیر قابل بررسی هستند:

• مشاوره ژنتیک پیش از بارداری: برای محاسبه احتمال ابتلای فرزند و بررسی گزینه‌های باروری
• تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT-M): بررسی جنین‌ها از نظر تغییرات ژنتیکی خانوادگی پیش از انتقال به رحم
• تشخیص پیش از تولد (PND): بررسی وضعیت ژنتیکی جنین در دوران بارداری با روش‌هایی مانند نمونه‌برداری از پرزهای جفتی یا آمنیوسنتز

انتخاب روش مناسب به شرایط خانواده، نتیجه آزمایش ژنتیک و نظر متخصص ژنتیک و پزشک معالج بستگی دارد.

جمع بندی؛ تشخیص زودهنگام بیماری شربت افرا اهمیت زیادی دارد

بیماری شربت افرا یا MSUD یک اختلال ژنتیکی نادر است که در اثر اختلال در تجزیه اسیدهای آمینه شاخه‌دار ایجاد می‌شود. تجمع این مواد، به‌ویژه لوسین، می‌تواند به سیستم عصبی آسیب برساند.

این بیماری از الگوی وراثت اتوزومال مغلوب پیروی می‌کند و ممکن است در روزهای نخست تولد یا در سنین بالاتر با علائم متفاوتی ظاهر شود.

غربالگری نوزادان، آزمایش اسیدهای آمینه خون و بررسی ژنتیکی از روش‌های مهم تشخیص بیماری هستند. همچنین رعایت رژیم غذایی تخصصی و مراقبت منظم پزشکی نقش مهمی در کنترل بیماری و پیشگیری از بحران‌های متابولیک دارند.

اگر در خانواده شما سابقه بیماری شربت افرا وجود دارد یا احتمال ناقل‌ بودن والدین مطرح است، مشاوره ژنتیک آزمایشگاه ژنتیک پزشکی سیتوژنوم می‌تواند به بررسی خطر تکرار بیماری و انتخاب روش مناسب برای بارداری آینده کمک کند.

بیماری فنیل کتونوری یا PKU

نویسنده و مترجم: دکتر سارا فرخی متخصص ژنتیک

منابع