سندرم فراژیل ایکس چیست؟ علائم، علت ژنتیکی، وراثت و آزمایش تشخیص

تأخیر در صحبت‌کردن، مشکلات یادگیری، بیش‌فعالی و دشواری در برقراری ارتباط اجتماعی می‌توانند نشانه‌های اختلالات ژنتیکی مختلفی باشند. یکی از علت‌های ژنتیکی مهم این مشکلات، سندرم فراژیل ایکس است.

سندرم فراژیل ایکس (Fragile X Syndrome) که با نام‌های فراجیل ایکس و ایکس شکننده نیز شناخته می‌شود، یک بیماری ژنتیکی وابسته به کروموزوم X است. این بیماری یکی از شایع‌ترین علت‌های ارثی ناتوانی ذهنی محسوب می‌شود و ارتباط مهمی با اختلال طیف اوتیسم دارد.

علائم این بیماری در افراد مختلف متفاوت است و معمولاً در پسران شدیدتر از دختران بروز می‌کند. علت اصلی بیماری، افزایش تعداد تکرارهای CGG در ژن FMR1 است که می‌تواند عملکرد این ژن را مختل کند.

در این مقاله از آزمایشگاه ژنتیک پزشکی سیتوژنوم، با علائم، علت ژنتیکی، نحوه وراثت، روش‌های تشخیص و راه‌های مدیریت سندرم فراژیل ایکس آشنا می‌شوید.

سندرم فراژیل ایکس چیست؟

سندرم فراژیل ایکس یک بیماری ژنتیکی است که به دلیل ایجاد یک تغییر در ژنی به نام FMR1 به وجود می‌آید. این ژن روی کروموزوم X قرار دارد و وظیفه دارد به بدن برای ساخت پروتئینی کمک کند که در رشد و عملکرد طبیعی مغز نقش مهمی دارد.

برای اینکه بهتر متوجه شوید، تصور کنید ژن‌ها مثل دفترچه راهنمای بدن هستند. هر ژن دستورالعمل خاصی برای انجام یک کار دارد. ژن FMR1 هم دستور ساخت پروتئینی به نام FMRP را در اختیار سلول‌ها قرار می‌دهد. این پروتئین به سلول‌های عصبی مغز کمک می‌کند تا به‌درستی رشد کنند و با یکدیگر ارتباط برقرار کنند.

در افراد مبتلا به سندرم فراجیل ایکس (ایکس شکننده)، بخشی از این ژن دچار افزایش غیرطبیعی تکرار شده است. این بخش از ژن از یک الگوی سه‌حرفی به نام CGG تشکیل شده که به‌طور طبیعی چندین بار تکرار می‌شود؛ اما در این بیماری، تعداد این تکرارها بیش از حد زیاد می‌شود. در نتیجه، ژن نمی‌تواند وظیفه خود را به‌درستی انجام دهد و مقدار پروتئین FMRP کاهش پیدا می‌کند یا ساخته نمی‌شود. این موضوع می‌تواند بر رشد و عملکرد مغز تأثیر بگذارد.

در بیشتر افراد مبتلا به سندرم فراژیل ایکس، تعداد تکرارهای CGG در ژن FMR1 به بیش از ۲۰۰ می‌رسد. این افزایش معمولاً باعث متیلاسیون غیرطبیعی و خاموش‌شدن ژن می‌شود. در نتیجه، پروتئین FMRP به میزان کافی تولید نمی‌شود و رشد و عملکرد طبیعی مغز تحت تأثیر قرار می‌گیرد.

کمبود این پروتئین می‌تواند باعث تأخیر در رشد، مشکلات یادگیری، ناتوانی ذهنی و برخی اختلالات رفتاری شود.

چرا به این بیماری ایکس شکننده می‌گویند؟

نام Fragile X یا ایکس شکننده از مشاهدات قدیمی در بررسی کروموزوم‌های افراد مبتلا گرفته شده است. در شرایط آزمایشگاهی خاص، ناحیه‌ای از کروموزوم X در محل ژن FMR1 ظاهری شبیه یک قسمت باریک یا شکننده پیدا می‌کرد.

امروزه علت بیماری با بررسی مولکولی افزایش تکرارهای CGG در ژن FMR1 مشخص می‌شود و تشخیص آن به مشاهده ظاهری کروموزوم وابسته نیست.

علت ژنتیکی بیماری فراژیل ایکس چیست؟

همانطور که گفتیم، علت اصلی سندرم فراژیل ایکس، افزایش تعداد تکرارهای سه‌تایی CGG در بخش ابتدایی ژن FMR1 است.

در حالت طبیعی، این توالی ژنتیکی تعداد محدودی تکرار دارد؛ اما در برخی افراد، تعداد تکرارها افزایش پیدا می‌کند. بر اساس تعداد تکرارهای CGG، وضعیت ژن FMR1 به چهار گروه اصلی تقسیم می‌شود:

این محدوده‌ها بر اساس طبقه‌بندی رایج آزمایشگاهی هستند. تفسیر نتیجه، به‌ویژه در محدوده‌های مرزی، باید با درنظرگرفتن روش آزمایش و سابقه خانوادگی انجام شود.

نکته مهم: پیش‌ جهش (Premutation) با جهش کامل تفاوت دارد. افراد دارای پیش‌جهش معمولاً به سندرم فراژیل ایکس مبتلا نیستند؛ اما ممکن است در معرض اختلالات دیگری مانند نارسایی اولیه تخمدان یا سندرم لرزش و آتاکسی مرتبط با فراژیل ایکس قرار بگیرند. 

به عبارتی دیگر، پیش‌جهش به حالتی گفته می‌شود که تعداد تکرارهای سه‌تایی CGG در ژن FMR1 بیشتر از حد طبیعی است (حدود ۵۵ تا ۲۰۰ تکرار)، اما هنوز به محدوده جهش کامل نرسیده است. افراد دارای پیش‌جهش معمولاً به سندرم فراژیل ایکس مبتلا نیستند، اما ممکن است در معرض برخی اختلالات مرتبط با ژن FMR1 قرار بگیرند.

۱. علائم شناختی و یادگیری

یکی از مهم‌ترین نشانه‌های سندرم فراژیل ایکس، مشکلات مربوط به رشد شناختی و یادگیری است.

این مشکلات ممکن است شامل موارد زیر باشند:

• تأخیر در رشد ذهنی و تکاملی
• ناتوانی ذهنی با شدت‌های متفاوت
• دشواری در یادگیری مطالب جدید
• ضعف در تمرکز و توجه
• مشکلات حافظه و حل مسئله
• تأخیر در رسیدن به مراحل تکاملی متناسب با سن

شدت این مشکلات در همه افراد یکسان نیست و به‌ویژه در دختران می‌تواند بسیار متغیر باشد.

۲. تأخیر گفتار و مشکلات ارتباطی

بسیاری از کودکان مبتلا به فراژیل ایکس در یادگیری و استفاده از زبان با تأخیر مواجه می‌شوند.

برخی از نشانه‌های ارتباطی عبارت‌اند از:

• دیر شروع‌کردن صحبت
• محدودبودن دایره واژگان
• دشواری در ساخت جملات
• تکرار کلمات یا عبارت‌ها
• مشکل در برقراری ارتباط اجتماعی
• دشواری در حفظ تماس چشمی

گفتاردرمانی و مداخلات زودهنگام می‌توانند به بهبود مهارت‌های ارتباطی این کودکان کمک کنند.

۳. علائم رفتاری و ارتباط با اوتیسم

اختلالات رفتاری در سندرم فراژیل ایکس شایع هستند و ممکن است در برخی افراد با ویژگی‌های اختلال طیف اوتیسم همراه باشند.

این ویژگی‌ها می‌توانند شامل موارد زیر باشند:

• اضطراب و نگرانی در موقعیت‌های اجتماعی
• بیش‌فعالی و بی‌قراری
• رفتارهای تکراری
• حساسیت به صدا، نور یا محرک‌های محیطی
• دشواری در برقراری ارتباط چشمی
• حرکات تکراری دست‌ها
• مشکل در تعامل با دیگران

۴. ویژگی‌های ظاهری سندرم فراژیل ایکس

برخی افراد مبتلا به سندرم فراژیل ایکس ویژگی‌های ظاهری مشخصی دارند. این ویژگی‌ها معمولاً با افزایش سن، به‌خصوص پس از بلوغ، واضح‌تر می‌شوند.

مهم‌ترین آن‌ها عبارت‌اند از:

• صورت کشیده
• پیشانی نسبتاً بلند
• گوش‌های بزرگ و برجسته
• فک نسبتاً برجسته
• مفاصل بیش‌ازحد انعطاف‌پذیر
• صافی کف پا

در پسران و مردان مبتلا، ممکن است پس از بلوغ اندازه بیضه‌ها بزرگ‌تر از حد معمول باشد. به این وضعیت ماکروارکیدیسم (Macroorchidism) گفته می‌شود.

البته همه افراد مبتلا این ویژگی‌ها را ندارند و ظاهر فرد به‌تنهایی برای تشخیص بیماری کافی نیست.

آیا فراژیل ایکس باعث اوتیسم می‌شود؟

سندرم فراژیل ایکس یکی از علل ژنتیکی شناخته‌شده اختلال طیف اوتیسم است. حدود ۵۰ تا ۷۰ درصد افراد مبتلا به سندرم فراژیل ایکس ممکن است معیارهای تشخیصی اوتیسم را داشته باشند؛ اما این دو بیماری یکسان نیستند.

همه افراد مبتلا به فراژیل ایکس اوتیسم ندارند و همه افراد مبتلا به اوتیسم نیز دچار سندرم فراژیل ایکس نیستند. بنابراین، تشخیص هرکدام به ارزیابی تخصصی نیاز دارد.

آیا زنان هم به بیماری فراژیل ایکس مبتلا می‌شوند؟

بله. سندرم فراژیل ایکس هم در مردان و هم در زنان دیده می‌شود؛ اما شدت علائم معمولاً در زنان کمتر و متغیرتر است.

مردان فقط یک کروموزوم X دارند؛ بنابراین اگر ژن FMR1 روی این کروموزوم دچار جهش کامل شود، نسخه سالم دیگری از این ژن وجود ندارد که بتواند تا حدی کمبود آن را جبران کند. به همین دلیل، علائم بیماری معمولاً در مردان واضح‌تر است.

اما زنان دو کروموزوم X دارند. در هر سلول بدن زن، معمولاً یکی از این دو کروموزوم X غیرفعال می‌شود. به زبان ساده، تصور کنید در هر سلول فقط یکی از دو نسخه این ژن فرصت فعالیت داشته باشد. اگر در تعداد بیشتری از سلول‌ها، کروموزوم X سالم فعال بماند، ممکن است علائم خفیف‌تر باشند؛ اما اگر کروموزوم X دارای ژن سالم در سلول‌های بیشتری غیرفعال شود، احتمال بروز علائم شدیدتر افزایش پیدا می‌کند.

به همین دلیل، بعضی از زنان مبتلا به جهش کامل ممکن است مشکلات یادگیری یا ناتوانی ذهنی داشته باشند، درحالی‌که برخی دیگر علائم خفیف‌تری دارند یا عملکرد شناختی طبیعی‌تری نشان می‌دهند.

آیا بیماری فراژیل ایکس ارثی است؟

بله. سندرم فراژیل ایکس در اثر تغییرات ژنتیکی قابل انتقال در ژن FMR1 ایجاد می‌شود و الگوی انتقال آن به کروموزوم X وابسته است.

با این‌ حال، وراثت این بیماری با برخی بیماری‌های وابسته به X تفاوت‌هایی دارد؛ زیرا تعداد تکرارهای CGG ممکن است هنگام انتقال از والدین به فرزند تغییر کند.

انتقال بیماری از مادر به فرزند

مادر (به طور کلی جنس زن) دو کروموزوم X دارد و می‌تواند یکی از آن‌ها را به فرزند دختر یا پسر خود منتقل کند.

اگر مادر دارای پیش‌جهش ژن FMR1 باشد، تعداد تکرارهای CGG ممکن است هنگام تشکیل تخمک افزایش پیدا کند و به محدوده جهش کامل برسد.

در هر بارداری، مادری که یک نسخه دارای پیش‌ جهش دارد، احتمال ۵۰ درصد برای انتقال همان نسخه ژنتیکی به فرزند خود دارد. بااین‌حال، احتمال تبدیل پیش‌ جهش به جهش کامل به تعداد تکرارهای CGG و عوامل دیگری مانند وجود توالی‌های AGG در میان تکرارها بستگی دارد.

هرچه تعداد تکرارهای CGG در مادر بیشتر باشد، احتمال گسترش آن به محدوده جهش کامل معمولاً افزایش پیدا می‌کند.

انتقال بیماری از پدر به فرزند

پدر کروموزوم X خود را به دختران و کروموزوم Y را به پسران منتقل می‌کند.

بنابراین، اگر پدر دارای پیش‌ جهش ژن FMR1 باشد:

• تمام دختران او پیش‌جهش را دریافت می‌کنند.
• پسران او پیش‌ جهش را از پدر دریافت نمی‌کنند.

نکته مهم این است که پیش‌ جهش پدر هنگام انتقال به دختران معمولاً به جهش کامل تبدیل نمی‌شود. بنابراین، مرد دارای پیش‌ جهش نمی‌تواند از طریق انتقال مستقیم ژن به دختران، جهش کامل فراژیل ایکس را ایجاد کند.

در نتیجه، بررسی وضعیت ژنتیکی والدین و مشاوره ژنتیک برای ارزیابی خطر انتقال بیماری به فرزندان اهمیت زیادی دارد.

تفاوت پیش جهش و جهش کامل در بیماری ایکس شکننده چیست؟

یکی از مهم‌ترین نکات در بررسی ژنتیکی بیماری فراژیل ایکس، تشخیص تفاوت پیش‌جهش و جهش کامل است.

پیش‌جهش (Premutation): در این وضعیت، تعداد تکرارهای CGG بین ۵۵ تا ۲۰۰ است. افراد دارای پیش‌ جهش معمولاً سندرم فراژیل ایکس ندارند؛ اما ممکن است در معرض برخی اختلالات مرتبط با ژن FMR1 قرار بگیرند.

دو مورد مهم عبارت‌اند از:

• نارسایی اولیه تخمدان مرتبط با فراژیل ایکس (FXPOI): در برخی زنان دارای پیش‌ جهش، عملکرد تخمدان پیش از ۴۰ سالگی دچار اختلال می‌شود و ممکن است کاهش باروری یا قطع زودرس قاعدگی رخ دهد.
• سندرم لرزش و آتاکسی مرتبط با فراژیل ایکس (FXTAS): یک اختلال عصبی است که معمولاً در سنین بالاتر بروز می‌کند و می‌تواند باعث لرزش، اختلال تعادل و مشکلات حرکتی شود. این وضعیت در مردان شایع‌تر است، اما زنان نیز ممکن است به آن مبتلا شوند.

جهش کامل (Full Mutation): زمانی که تعداد تکرارهای CGG بیشتر از ۲۰۰ باشد، ژن FMR1 معمولاً متیله و خاموش می‌شود. در نتیجه، تولید پروتئین FMRP کاهش پیدا می‌کند و سندرم فراژیل ایکس ایجاد می‌شود.

بنابراین، شناسایی پیش‌ جهش فقط برای تشخیص وضعیت فرد اهمیت ندارد؛ بلکه می‌تواند در ارزیابی سلامت باروری و خطر ابتلای نسل بعد نیز نقش داشته باشد.

آزمایش تشخیص بیماری فراژیل ایکس چیست؟

تشخیص قطعی سندرم فراژیل ایکس با بررسی اختصاصی ژن FMR1 انجام می‌شود. این بررسی می‌تواند تعداد تکرارهای CGG و در صورت نیاز وضعیت متیلاسیون ژن را مشخص کند.

۱. آزمایش ژنتیک ژن FMR1

در این آزمایش، معمولاً نمونه خون فرد برای بررسی تعداد تکرارهای CGG در ژن FMR1 استفاده می‌شود.

روش‌های مولکولی مانند PCR اختصاصی تکرارها و روش‌های تکمیلی می‌توانند برای تعیین اندازه تکرارها به کار بروند.

در مواردی که جهش کامل مطرح باشد، بررسی وضعیت متیلاسیون نیز اهمیت دارد؛ زیرا متیلاسیون غیرطبیعی با خاموش‌شدن ژن ارتباط دارد.

در برخی افراد، ممکن است موزائیسم (Mosaicism) وجود داشته باشد. یعنی در بخشی از سلول‌ها تعداد تکرارهای CGG یا وضعیت متیلاسیون با سلول‌های دیگر متفاوت باشد. این موضوع می‌تواند بر شدت علائم و تفسیر نتیجه آزمایش تأثیر بگذارد.

چرا آزمایش معمولی ژنتیک برای تشخیص بیماری فراژیل ایکس کافی نیست؟

آزمایش‌های ژنتیکی مختلف، بخش‌های متفاوتی از DNA را بررسی می‌کنند. برای مثال، آزمایش توالی‌یابی اگزوم (WES) معمولاً برای شناسایی تغییرات توالی در بخش‌های کدکننده ژن‌ها استفاده می‌شود.

اما تغییر اصلی در سندرم فراژیل ایکس، افزایش تکرارهای CGG در ژن FMR1 است. بنابراین، آزمایش اگزوم معمولی ممکن است نتواند این افزایش تکرار را به‌درستی شناسایی کند.

به همین دلیل، در صورت شک بالینی به سندرم فراژیل ایکس باید آزمایش اختصاصی بررسی تکرارهای CGG در ژن FMR1 درخواست شود. اگر نتیجه این آزمایش منفی باشد اما همچنان احتمال بیماری مطرح باشد، پزشک ممکن است بررسی‌های ژنتیکی تکمیلی را توصیه کند.

چه افرادی باید از نظر  فراژیل ایکس بررسی شوند؟

آزمایش ژنتیک FMR1 ممکن است در شرایط زیر توصیه شود:

• کودکان (به ویژه پسر بچه‌ها) دارای ناتوانی ذهنی با علت نامشخص
• کودکانی که تأخیر تکاملی یا گفتاری دارند
• افراد دارای اختلال طیف اوتیسم بدون علت مشخص، با توجه به شرایط بالینی
• خانواده‌هایی که سابقه سندرم فراژیل ایکس دارند
• زنان دارای نارسایی اولیه تخمدان با علت نامشخص، به‌ویژه پیش از ۴۰ سالگی
• افراد دارای سابقه خانوادگی لرزش و اختلال تعادل با شروع در سنین بالاتر

آیا غربالگری همگانی فراژیل ایکس توصیه می‌شود؟

آزمایش ژنتیک فراژیل ایکس برای همه افراد به‌صورت یک برنامه غربالگری همگانی و یکسان توصیه می‌شود.

در حال حاضر، بررسی ژن FMR1 بیشتر بر اساس سابقه خانوادگی، علائم بالینی یا وجود عوامل خطر انجام می‌شود. برای مثال، اگر در خانواده سابقه سندرم فراژیل ایکس، ناتوانی ذهنی با علت نامشخص یا نارسایی زودرس تخمدان وجود داشته باشد، بررسی ژنتیکی می‌تواند اهمیت ویژه‌ای داشته باشد.

در برخی شرایط، آزمایش ناقل‌بودن ژن FMR1 پیش از بارداری نیز قابل بررسی است. تصمیم درباره انجام این آزمایش باید با توجه به سابقه خانوادگی، شرایط فرد و مشاوره ژنتیک گرفته شود.

آیا سندروم فراژیل ایکس درمان دارد؟

در حال حاضر درمان قطعی برای اصلاح تغییر ژنتیکی و بازگرداندن عملکرد طبیعی ژن FMR1 وجود ندارد. بااین‌حال، روش‌های درمانی و توان‌بخشی می‌توانند به کنترل علائم و بهبود مهارت‌های فرد کمک کنند.

درمان معمولاً با توجه به نیازهای هر بیمار و با همکاری متخصصان مختلف انجام می‌شود.

مهم‌ترین روش‌های حمایتی عبارت‌اند از:

• گفتاردرمانی: برای بهبود مهارت‌های گفتاری و ارتباطی
• کاردرمانی: برای تقویت مهارت‌های حرکتی و انجام فعالیت‌های روزمره
• رفتاردرمانی: برای مدیریت رفتارهای تکراری، اضطراب و مشکلات تعامل اجتماعی
• آموزش اختصاصی: برای کمک به یادگیری متناسب با توانایی‌های کودک
• درمان دارویی: در صورت نیاز برای کنترل مشکلاتی مانند بیش‌فعالی، اضطراب، اختلال خواب یا تشنج

شروع زودهنگام مداخلات توان‌بخشی اهمیت زیادی دارد. حتی پیش از تأیید نهایی تشخیص ژنتیکی نیز می‌توان بر اساس ارزیابی تخصصی، درمان مشکلات گفتاری و تکاملی کودک را آغاز کرد.

آیا می‌توان از تولد فرزند مبتلا به فراژیل ایکس پیشگیری کرد؟

اگر در خانواده سابقه سندرم فراژیل ایکس وجود داشته باشد یا یکی از والدین دارای پیش‌جهش یا جهش کامل ژن FMR1 باشد، مشاوره ژنتیک پیش از بارداری اهمیت زیادی دارد.

پس از شناسایی تغییر ژنتیکی خانوادگی، می‌توان با توجه به شرایط والدین، گزینه‌های زیر را بررسی کرد:

• تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT-M): بررسی جنین‌ها از نظر تغییر ژنتیکی خانوادگی پیش از انتقال به رحم
• تشخیص پیش از تولد (PND): بررسی وضعیت ژنتیکی جنین در دوران بارداری با روش‌هایی مانند نمونه‌برداری از پرزهای جفتی یا آمنیوسنتز
• آزمایش ژنتیک اعضای خانواده: بررسی سایر افراد در معرض خطر برای شناسایی پیش‌جهش یا جهش کامل

انتخاب روش مناسب به نتیجه آزمایش ژنتیک والدین، تعداد تکرارهای CGG، سابقه خانوادگی و شرایط بارداری بستگی دارد. به همین دلیل، مشاوره ژنتیک پیش از تصمیم‌گیری اهمیت زیادی دارد.

چرا مشاوره ژنتیک برای سندروم فراژیل ایکس اهمیت دارد؟

نشانگان ایکس شکننده به عنوان علت رایج ناتوانی ذهنی، موضع بسیار مهمی در مشاوره ژنتیک به شمار می‌آید. 

وراثت بیماری به صورت وابسته به جنس (X-Linked) در نظر گرفته می شود. همه فرزندان دختر مردان بیمار، اجباراً ناقل این بیماری خواهند بود و به آن‌ها {ماقل اجباری} گفته می‌شود. در مقابل، فرزندان مذکر این مردها هیچ جهشی را از پدرِ بیمار و مبتلای خود دریافت نخواهند کرد.

آزمایشگاه تخصصی سیتوژنوم همیشه به زوج‌ها (فامیل و غیر فامیل) توصیه می‌کند قبل از اقدام برای بارداری برای بررسی خطرات موجود، یک جلسه مشاوره ژنتیک به صورت حضوری و یا آنلاین برگزار کنند. 

بدیهی است که جلسات مشاوره ژنتیک با متخصصین ژنتیک نسل آینده را از ابتلا به بیماری‌های ژنتیکی مختلف تا حد بسیار زیادی در امان نگه می‌دارد.

اگر در خانواده شما سابقه سندرم فراژیل ایکس، ناتوانی ذهنی با علت نامشخص یا نارسایی زودرس تخمدان وجود دارد، مشاوره ژنتیک آزمایشگاه تخصصی سیتوژنوم تهران می‌تواند به انتخاب آزمایش مناسب و بررسی احتمال انتقال بیماری به فرزندان کمک کند.

نویسنده و مترجم: دکتر سارا فرخی

منابع

·       https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK1384/

·       https://www.cdc.gov/fragile-x-syndrome/about/how-fragile-x-syndrome-is-inherited.html

·       https://www.nature.com/articles/s41436-021-01115-y

·       https://www.cdc.gov/fragile-x-syndrome/associated-disorders

·       https://medlineplus.gov/genetics/condition/fragile-x-syndrome