جهش تکرار توالی که با نام های گسترش تکرار نوکلئوتیدی (Trinucleotide repeat expansion) یا جهش تکرار سه گانه نیز شناخته می شود، در ژنتیک دینامیکی جزو جهش های پویا (Dynamic mutations) تقسیم بندی می گردد. از آنجا که “موتاسیون تکرار نوکلئوتیدی” در سال 1991 به عنوان یک جهش ایجاد کننده بیماری شناسایی شد، اکنون به عنوان علت بروز حداقل 40 بیماری عصبی و عصبی-عضلانی (neuromuscular) شناخته شده است.
جهش های تکرار توالی به چه معنا هستند؟
در چند دهه گذشته مشخص شد که گسترش تکرارهای توالی ساده، مستقیماً باعث بروز بسیاری از بیماری های انسانی می شوند. اکثریت قریب به اتفاق این بیماری های به اصطلاح تکرار شونده، در درجه اول بر سیستم عصبی تأثیر می گذارند. اکثر جهش های ژنتیکی زمانی که رخ می دهند، بدون تغییر باقی می مانند و از نسلی به نسل دیگر منتقل می شوند با این حال زیرمجموعه ای از اختلالات وجود دارند که با گسترش ناحیه ای از DNA (که حاوی واحدهای تکرار شونده است) منجر به بروز برخی بیماری ها می شوند. در این حالت با انتقال ژن به نسل آینده، تعداد تکرارها (تکرارها معمولاً هر کدام از سه نوکلئوتید تشکیل شده اند) می تواند به فراتر از محدوده چندشکلی (polymorphic) افزایش یابد و شروع به تأثیرگذاری بر عملکرد ژن کند. اگرچه مکانیسم چگونگی وقوع جهش تکرار توالی به طور کامل روشن نشده است، اما تصور می شود که در نتیجه یک مکانیسم نادرست لغزشی رخ می دهد. ده ها بیماری از جمله دیستروفی میوتونیک مادرزادی، بیماری هانتینگتون، آتاکسی فریدریش و سندرم X شکننده نتیجه موتاسیون گسترش ناپایدار تکراری هستند.
جهش های تکرار توالی چگونه بیماری زایی می کنند؟
تکرار تری نوکلئوتیدی (TNR) یا همان جهش تکرار توالی در واقع زمانی باعث بیماری زایی می شود که تعداد تکرارهای سه تایی موجود در یک ژن جهش یافته، بیشتر از تعداد تکرار موجود در یک ژن طبیعی شود. علاوه بر این، باید بدانید که این نوع جهش ها گسترش پذیرند! یعنی تعداد تکرارهای سه تایی در ژن بیماری زا، با ارث رسیدن به نسل آینده در حال افزایش خواهد بود. این بی ثباتی تکراری احتمالاً در نتیجه تشکیل ساختارهای غیرعادی DNA در طول همانندسازی، ترمیم و نوترکیب شدن DNA است. در مورد شدت بیماری زایی این نوع جهش ها باید بگوییم که اگر تعداد تکرارها نسبت به عدد طبیعی کم باشد تأثیر کمی بر پروتئین نهایی خواهند داشت و ما شاهد بروز علائم شدید بیماری نخواهیم بود. در حالی که اگر تعداد تکرارها زیاد شوند به طوریکه از نظر عددی اختلاف زیادی با ژن طبیعی داشته باشد، قطعا شاهد تغییرات عمده در توالی و ساختار پروتئین خواهیم بود که به تبع آن علائم چشمگیری را در فرد بیمار می بینیم.
بیماری های شایعی که در اثر جهش های تکرار نوکلئوتیدی به وجود می آیند کدامند؟
بیش از 40 بیماری که بیشتر آن ها عمدتاً سیستم عصبی را تحت تأثیر قرار می دهند، در اثر جهش تکرار توالی در سراسر ژنوم انسان ایجاد می شوند. اخیراً گسترش مکرر تترا (چهارتایی)، پنتا (پنج تایی)، هگزا و حتی دکا نوکلئوتید به عنوان علت برخی از شایع ترین اختلالات ژنتیکی که توسط متخصصان اعصاب دیده می شود شده اند، از جمله:
- هر دو نوع دیستروفی میوتونیک (DM1 و DM2)
- شایع ترین علت ژنتیکی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک
- زوال عقل فرونتوتمپورال (C9ORF72)
- بیماری هانتینگتون
- هشت اختلال پلی‌گلوتامین
- شایع‌ترین اشکال آتاکسی ارثی غالب
- آتاکسی مغلوب شایع (آتاکسی فریدریش)
- شایع ترین عقب ماندگی ذهنی ارثی (سندروم X شکننده)
کلام آخر
هر ژن از نوکلئوتید ساخته شده است. نوکلئوتیدها در دسته های سه تایی قرار می گیرند و تعداد این دسته های سه تایی در هر ژن مشخص و از پیش تعیین شده می باشد. حال تصور کنید که برخی از اتفاقات نامشخص باعث شوند که تعداد این دسته ها بیشتر از حد طبیعی شوند که مسلما موجب تغییر ساختار و عملکرد ژن مورد نظر خواهد شد. پیشرفت های تجربی در جهت توضیح مکانیسم هایی که موجب جهش تکرار توالی می شوند اتفاق افتاده است که درک ما را از این فرآیند جهشی گسترش داده. پزشکان از طریق این پیشرفت ها راه های شگفت انگیزی را مشخص کرده اند که طی آن ها مسیرهای متابولیک می توانند از بی ثباتی و تکرار مکرر نوکلئوتیدها جلوگیری کنند و از تعداد افراد بیمار بکاهند.
نویسنده و مترجم: دکتر سارا فرخی مشاور ژنتیک
